Levothyrox : le Pr Lechat admet la non-bioéquivalence

Beate
Présidente

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Voici un véritable scoop : il y a quelques semaines, le Pr Philippe Lechat a publié une mise au point… sur le fait que non, en effet, les deux formules du Levothyrox ne sont PAS bioéquivalentes…

Voici le lien vers l’article en ligne (abstract, l’article complet - joint en PDF - est payant) :

Interchangeability between Generic and Reference Products: Limits of Average Bioequivalence Methodology

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35986193/

C’est le Pr Lechat (alors directeur de l’évaluation des médicaments au sein de l’ANSM) qui avait demandé l’amélioration de la formule, en 2012, suite aux soucis princeps/génériques des 2010/11. Mais il n’était plus en poste au moment de la validation de la nouvelle formule et de la mise sur le marché… et apparemment il n’a aucune envie de „porter le chapeau” dans les différentes affaires en cours…

Il confirme tout ce que MM Concordet/Toutain ont révélé sur la différence entre la bioéquivalence moyenne (ABE) et individuelle en 2019.

Pour les conclusions (“seulement 1,43% des patients ont fait un signalement”… et “ça aurait pu être résolu par un ajustement du dosage dans la majorité des cas”), je reste dubitative, mais bon… qu’il reconnaisse que l’étude de Merck ne valait rien (et que l’ANSM n’aurait jamais dû accepter ce switch dans ces conditions), c’est déjà énorme !

Extrait :

Citation:

This means that the ABE methodology cannot guarantee interchangeability at the individual level since the difference in exposure between generic and reference will be larger than the accepted ± 20% range, when simultaneously, the difference in means will indeed well be within this interval In the study of Concordet et al. [12], comparing both old and new formulations of Levothyrox (l-thyroxine), they also found (by calculations) that, for more than 50% of patients, the individual values of the ratio of thyroxin (T4) exposure were outside the narrowed 0.9–1.11 range, illustrating the fact that the average bioequivalence does not guarantee bioequivalence at the individual level. Such a large range of individual exposure ratios between both Levothyrox formulations is sufficient to explain the high rate of adverse reactions reported following the switch between both formulations. The fact that the switch between both Levothyrox formulations was performed on a very large scale (more than two million of patients) and during a rather very short period of time (around 3–4 months) explains that such a pharmacovigilance signal could be detected. Such a generic/reference switch is never performed on such a large scale and within such a short period of time. Then, the very small proportion of patients who presented with therapeutic unbalance of their thyroid status following switch between old and new formulation represented quite an important absolute number of cases and could be detected by the pharmacovigilance organisation. Indeed, only 1.43% of the more than two million patients reported such adverse reactions following Levothyrox switch. The best way to prevent such therapeutic impact in the case of Levothyrox would have been to inform patients that it could happen and possibly be solved by dose adjustment.

Donc, après 5 ans, enfin un professeur qui admet que NON, les 2 formules n’étaient pas interchangeables, qu’il n’aurait donc jamais fallu faire ce switch dans ces conditions, en situation de monopole, pour 3 millions de patients d’un coup, sans alternatives et sans information (“400.000 lettres aux médecins juste pour dire “aucun changement prévu pour les patients, surveillez juste les patients à risque”…)

L’ANSM, agence censée protéger les patients, à totalement failli à sa mission !

Voilà… c’est encourageant de voir qu’il y ait enfin certaines figures importantes reconnaissant les erreurs commises - même si c’est très frustrant qu’il ait fallu autant de temps et autant de souffrances !

Il y aura sans doute des articles dans la presse la semaine prochaine - notamment dans Les Jours, qui a de nombreuses fois écrit sur “L’intox au Levothyrox”.

Me Lèguevaques à publié ceci :

https://www.leguevaques.com/Levothyrox-SCOOP-le-professeur-Lechat-confirme-qu-il-n-existe-pas-de-bioequivalence-individuelle-entre-l-ancienne-et-la_a834.html

c'est bien
mais,il en faut du temps.....et des souffrances

le pire, c'est cette mauvaise foi à laquelle nous étions confrontés
le pot de terre contre le pot de fer

quant à l'ANSM, elle faillit décidément trop souvent.....perso je n'ai aucune confiance depuis un moment

merci Béate de nous avoir transmis la bonne nouvelle

Beate
Présidente

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J'ai contacté un certain nombre de journalistes. Mais pour l'instant, il n'y a encore rien eu dans la presse française (trop occupée à couvrir le décès de la reine Elisabeth...)

Seule Aurore Gorius des Jours a publié une mise à jour dans un article consacré au Pr Lechat de 2021, et sur le groupe Facebook "Intox au Levothyrox" :

https://lesjours.fr/obsessions/levothyrox/ep24-nouveau-rapport/

Texte ajouté :

Citation:

Mis à jour le 14 septembre 2022 à 18 h 06.​ Il est celui qui a commandé la nouvelle formule du Levothyrox, en février 2012, au sein de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Aujourd’hui directeur de la recherche clinique à l’hôpital Saint-Louis, à Paris, le professeur Philippe Lechat n’a jamais pris la parole publiquement après que des dizaines de milliers de malades ont signalé des effets secondaires liés au lancement de la nouvelle formule en février 2017. « Les Jours » avaient révélé ses liens d’intérêts avec le fabricant du Levothyrox, le laboratoire Merck, pour qui il avait travaillé entre 2000 et 2004. Cet été, en plein mois d’août, Philippe Lechat a publié un article, dans une revue scientifique, qui reconnaît que l’étude de bioéquivalence du laboratoire Merck n’était pas sérieuse : la bioéquivalence entre l’ancienne et la nouvelle, démontrée en moyenne sur 200 personnes inclues dans l’étude, « ne garantit la bioéquivalence à l’échelle individuelle », écrit-il. Il valide ainsi les travaux du biostatisticien Didier Concordet et du pharmacologue Pierre-Louis Toutain qui ont mis au jour cette anomalie majeure en 2019. « Un tel changement n’est jamais opéré à une telle échelle (2 millions de personnes) et en un temps aussi court », poursuit le professeur Lechat, critiquant au passage le travail de l’Agence du médicament. Philippe Lechat, qui avait quitté ses fonctions de directeur de l’évaluation des médicaments au sein de l’ANSM au moment du lancement de la nouvelle formule, avait-il prévenu ses collègues de la sensibilité d’un tel « switch » ? Avec ce article publié en août, tente-t-il de se dédouaner aux yeux de la justice, dont les experts ont, eux aussi, critiqué l’étude de bioéquivalence réalisée par Merck comme « Les Jours » le révélaient ci-dessus ? À l’heure où nous publions, il n’a pas répondu à nos questions. Et l’instruction se poursuit au pôle santé du parquet de Marseille.

C'est tout pour l'instant ! Mais avec un peu de chance, le Parisien fera un article la semaine prochaine !

Car c'est quand-même énorme, qu'un haut responsable d'une autorité de santé admette que non, finalement les deux formules n'étaient pas "interchangeables" et qu'il aurait fallu mieux préparer le switch et ne pas le faire dans de telles conditions...

Beate

c'est dingue
j'en reviens pas

nous avions donc tellement raison

ça vaut un "cash investigation"

Beate
Présidente

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Le Parisien vient de publier deux articles :

https://www.leparisien.fr/amp/societe/sante/levothyrox-pour-les-patients-la-nouvelle-etude-est-une-reconnaissance-22-09-2022-HM6RRALLGRCKVGMSWBNYZQRZSI.php

https://www.leparisien.fr/amp/societe/sante/scandale-du-levothyrox-on-a-vu-que-quelque-chose-avait-cloche-admet-un-ancien-ponte-de-lagence-du-medicament-22-09-2022-433AESEXNZEBBDVLMUG4Y5QM7Q.php

Citation:

Levothyrox : pour les patients, la nouvelle étude est une «reconnaissance» Après une victoire en justice sur le défaut d’information, une étude scientifique d’un ex-directeur de l’Agence du médicament renforce le moral de patients qui estiment avoir été victimes du changement de formulation du médicament en 2017. Et qui, cinq ans plus tard, ne désarment pas. «L’ANSM, agence censée protéger les patients, a failli à sa mission», tonne Beate Bartès, présidente de l’association Vivre sans thyroïde (VST), après la publication d'une nouvelle étude sur le Levothyrox. Publiée le 19 août dans une revue scientifique, l’étude était passée sous son radar. Mais en la découvrant en septembre, Beate Bartès, présidente de l’association Vivre sans thyroïde (VST) a poussé un ouf de soulagement. « Enfin, un haut responsable admet que non, les deux formules du Levothyrox n’étaient pas interchangeables. Dommage qu’il ait fallu autant de temps, mais les patients sont très contents de cette reconnaissance », explique-t-elle en référence aux travaux du professeur Philippe Lechat.

Et aussi :

Citation:

Scandale du Levothyrox : «On a vu que quelque chose avait cloché», admet un ancien responsable de l’Agence du médicament Pour la première fois, le Pr Philippe Lechat, ex-directeur de l’évaluation des médicaments à l’Agence du médicament, s’exprime sur le changement de formule de ce traitement de la thyroïde, survenu en 2017, et qui était pris par deux millions de personnes. Selon lui, l’actuelle méthode de mise sur le marché des génériques ne pouvait pas garantir l’absence de problèmes pour certains patients. Des milliers de patients s'étaient plaint d'effets secondaires après avoir pris la nouvelle formule du Levothyrox. «Les déséquilibres s’expliquent bien scientifiquement et les symptômes étaient réels», selon le Pr Lechat. Début 2012, c’est lui qui a demandé, au nom de l’Agence du médicament, le changement de formule du Levothyrox, au laboratoire Merck, pour en améliorer la qualité. En 2017, la nouvelle version de ce traitement de la thyroïde était mise sur le marché, et des milliers de femmes se plaignaient d’effets secondaires.

Quelques inexactitudes, c’est dommage, p.ex. « 2 millions de patients » (au lieu de 3), et « étude » (alors qu’il s’agit d’un simple article), c’est un peu râlant (je leur avais pourtant fourni tous les détails exacts), mais bon… au moins on en parle…

Aurore va elle aussi sortir un nouvel article.

J’essaie de me procurer l’intégralité !

Et Les Jours préparent également un nouvel article.

Beate

Beate
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Quelques inexactitudes dans l’article du Parisien, c’est dommage, p.ex. « 2 millions de patients » (au lieu de 3), et « étude » (alors qu’il s’agit d’un simple article).

Il n’y avait pas seulement 28.700 signalements, mais plus de 36.000. Et tous les symptômes ne s’expliquent PAS par un simple dérèglement hormonal, puisque chez 2/3 des patients ayant fait un signalement, la TSH est restée parfaitement normale…

https://www.vidal.fr/actualites/22566/nouvelle_formule_de_levothyrox_nombre_totalement_inattendu_de_signalements_d_effets_indesirables/

Et il n’y avait pas QUE des femmes !!

Plusieurs erreurs « techniques » :

La nouvelle formulation n'est pas un « générique » ; c'est la méthode de bioéquivalence qui est utilisée pour les génériques qui n'est pas acceptable pour assurer un switch sur pres de 3 millions de patients.

Les bornes pour le lévothyrox était de 10 et non 20%.

La phrase "on accepte une difference de 20% en moyenne, c'est là que le bât blesse mathématiquement..." est fausse pour un professionnel (mais c'est peut être la journaliste qui a reformulé ce qu'elle n'a pas compris ?)

Mais bon, au moins on admet ENFIN qu’il y a eu un problème, c’est déjà ça…

Avec cet article et cette interview, le Pr Lechat cherche sans doute à se dédouaner…

Mais si c'était aussi évident : est-ce qu’il a averti ses collègues à l’ANSM, a l’époque, pour leur dire à quel point un tel changement de formule était délicat ????

Et insisté pour qu’on ne le fasse pas ainsi, ce switch, en situation de monopole, sans aucune alternative (pendant plus de 7 mois !) et sans information ????

Beate
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https://www.challenges.fr/entreprise/sante-et-pharmacie/anne-jouan-l-agence-du-medicament-ne-protege-pas-les-francais_828981

Extrait (concernant le Levothyrox) :

Citation:

Anne Jouan : "l'Agence du médicament ne protège pas les Français" INTERVIEW - L'auteure de "La santé en bande organisée" (éd. Robert Laffont) dresse un tableau très sombre de notre système de santé. Avec le professeur Christian Riché, ancien expert de l'Agence du médicament, elle décrit une administration très affaiblie qui ne place plus les malades au coeur de son action. Anne Jouan, journaliste indépendante, publie La santé en bande organisée avec le professeur Christian Riché, ancien expert de l'Agence du médicament qui a été l'un de ses informateurs anonymes lors de son enquête sur le scandale du Mediator. Le médicament du laboratoire Servier a fait environ 2.000 morts en France selon les experts judiciaires commis lors d'un procès retentissant. Ce livre raconte de l'intérieur les dysfonctionnements et failles de l'Agence du médicament devenue incapable de remplir son rôle de gendarme sanitaire en France. Il dévoile aussi les dessous de son enquête et les relations entre une journaliste et ses sources. Challenges- Cet ouvrage mettant en cause le fonctionnement de l'Agence du médicament suscite des remous. Le 22 septembre, le professeur Lechat, un ancien directeur de l'évaluation des médicaments, faisait son mea culpa dans l'affaire du Levothyrox, dans une interview au Parisien. Ce produit n'est pas au centre de votre livre, plutôt consacré au Mediator, mais il y est évoqué. Anne Jouan- Le professeur Lechat qui a demandé à Merck de changer la formule du Levothyrox admet, cinq ans après que les problèmes observés avec cette dernière étaient attendus. Formidable. Pour l'expliquer, il met en avant un phénomène pharmacologique bien connu depuis des décennies, la bioéquivalence. Tellement connu que l'on avait observé des soucis avec les génériques du Levothyrox voilà plus de dix ans. Et aujourd'hui le Pr Lechat nous explique que les problèmes de la nouvelle formule du Levothyrox sont les mêmes que ceux rencontrés avec les génériques. Mais alors à quoi sert l'Agence française du médicament et son directeur de l'évaluation s'ils ne sont pas capables d'évaluer et d'anticiper ce type de problèmes? Rappelons qu'en 2017, le directeur général de l'agence qualifiait les femmes se plaignant d'effets secondaires du nouveau Levothyrox de "folles" et que la ministre de la santé les disait "hystériques". Outre les révélations sur ces différentes affaires, votre livre est passionnant pour la description de vos échanges avec le professeur Riché, expert de l'Agence du médicament, qui devient l'une de vos "sources". …/…

Le livre d’Anne Jouan : « La Santé en bande organisée - Dissimulations, menaces et barbouzeries : le monde du médicament et ses arrangements entre amis »

http://www.amazon.fr/exec/obidos/ASIN/2221262514/vivrsansthyr-21

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Article du Canard enchainé, 28 septembre…

« La belle carrière d’un medoc à problèmes »

Et aussi le Quotidien du médecin :

https://www.lequotidiendumedecin.fr/actus-medicales/medicament/affaire-du-levothyrox-un-ancien-responsable-de-lansm-met-en-cause-la-methode-devaluation-des

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Nouvel article d’Aurore Gorius des Jours, apparemment très bien informée :

26 - Levothyrox : Merck savait, l’ANSM a fermé les yeux

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Plusieurs communiqués de l'Agence de Presse Médicale, APM News :

23-9-22 : Levothyrox : l'ancien directeur de l'évaluation Philippe Lechat charge l'agence et dédouane le laboratoire

27-9-22 : Pour les malades, les déclarations du Pr Lechat sont un "coup de théâtre", une fissure dans le "mur du silence"

Et aussi cette dépêche de 2012, au moment de la demande de changement de formule :

5-7-2012 : L'ANSM demande à Merck Serono une adaptation de la teneur en principe actif de Levothyrox

Dans l'article du 27 septembre, une petite erreur à la fin : Je n’ai jamais dit qu’en 2012 « les génériques n’étaient plus utilisés » (car ils l’étaient, même s’ils n’occupaient qu’environ 3% du marché, ils n’ont été arrêtés qu’en 2016, totalement pour Ratiopharm/Teva et « passagèrement » pour Biogaran, qui n’est jamais revenu)…

J’ai dit qu’il n’y avait aucune « urgence » à modifier un médicament pris par quasiment 3 millions de personnes qui ne posait pourtant aucun problème particulier, puisque le nombre de signalements de pharmacovigilance, pour l'ancienne formule, était infime (et que c’était totalement inconscient de faire un tel « switch » en situation de monopole, et sans information correcte et exhaustive).

Mais sinon, c'est très intéressant !

Beate
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Une interview d'Anne Jouan sur Europe 1, 6 octobre :

ANSM : «On laisse la santé des gens dans les mains d'une telle incompétence», s'inquiète Anne Jouan

https://www.europe1.fr/emissions/L-interview-de-7h40/ansm-on-laisse-la-sante-des-gens-dans-les-mains-dune-telle-incompetence-sinquiete-anne-jouan-4138886