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Re-différenciation au-delà de l'essai Meraiode
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Cancer
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Re-différenciation au-delà de l'essai MeraiodePosté le: 28. Mar 2021, 14:58
Bonjour,
maintenant que l'essai Meraiode a démontré qu'on pouvait résoudre le problème de la fixation d'une certaine quantité d'iode pour les cancers réfractaires mutés BRAF, je voulais résumer les études passées ou en cours qui permettraient d'aller au-delà de la fixation.
Le problème est en effet de fixer suffisamment l'iode pour faire disparaitre les métastases. Il y a 2 pistes qui me semblent bien présentes dans la littérature scientifique actuelle :
- la première consister à utiliser des inhibiteurs de HDAC. Le plus utilisé est la molécule SAHA (vorinostat) qui est un médicament utilisé en chimio pour d'autres cancers. Une étude de 2016 a fourni des résultats exceptionnels. Elle combine l'un de médicaments utilisés par Meraiode (dabrafenib/tafinlar) avec la SAHA sur des cellules de cancer thyroidiens mutés BRAF. On voit que la combinaison des 2 mulitiplie par 10 la captation d'iode par rapport à un traitement avec le dabrafenib seul. De manière très claire, on voit que la protéine NIS, responsable de la captation d'iode, est produite en grande quantité par les cellules traitées. Et surtout, elle est localisée en périphérie de la cellule, c'est-à-dire près de la paroi de le cellule. Or cette NIS n'est utile que si elle s'y trouve pour faire rentrer l'iode. Vous pouvez regarder la figure suivante avec colonne de gauche la présence de NIS en vert et à droite la présence de NIS et le noyau de la cellule en bleu.
https://oup.silverchair-cdn.com/oup.....r-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA
La première ligne, c'est le cellule mutée BRAF non traitée : pas de NIS, pas de captation d'iode. La troisième ligne, c'est après traitement dabrafenib+SAHA avec une TSH élevée (comme avant une cure d'iode). On voit bien que le vert (la NIS) entoure le noyau de la cellule. La localisation de la NIS est donc proche de la paroi de la cellule.
La conclusion de l'article dit qu'il faut absolument passer aux essais cliniques.
- La deuxième piste, c'est celle déjà évoquée sur le site des travaux de C. Mccabe de Birmingham. Il a testé toute une base de données de médicaments pour voir lesquels restauraient la fixation d'iode sur des cellules mutées BRAF. Sont ressortis des inhibiteurs de HDAC, dont la SAHA, et des inhibiteurs de la protéine VCP. Son interprétation est que la SAHA joue sur la synthèse de la protéine NIS dans la cellule et que l'inhibiteur de VCP joue sur sa localisation à la paroi de la cellule. Il n'utilise pas les molécules de Meraiode (dabrafenib/trametinib). L'étude précédente semble quand même montrer que la SAHA joue aussi sur la localisation. Mais la VCP renforce cette localisation.
Ce sont donc des pistes un peu différentes, le point commun étant d'utiliser la SAHA, cet inhibiteur de HDAC. Je pense que c'est dans cette voie que vont se préparer les futurs essais cliniques. Des études pré-cliniques combinant les médicaments de Meraiode et la SAHA réalisées pour traiter les résistances au traitement des mélanomes mutés BRAF montrent que la combinaison de ces 3 molécules est très efficace. La synergie entre ces molécules est donc bien réelle et pourrait suffire à obtenir le succès des cures d'iode pour le cancer de la thyroide muté BRAF.
La voie alternative de coupler un inhibiteur de VCP comme l'ebastine au traitement Meraiode est intéressante car ce médicament est d'usage courant et avec des effets secondaires très limités. Par ailleurs, l'idée serait de n'utiliser ce médicament que sur 24 à 48h avant l'iode. C'est donc une approche qui pourrait permettre d'atteindre plus rapidement des résultats car les questions de toxicité sont moins grandes qu'avec la SAHA.
Dans tous les cas, pour les patients actuels, la stabilisation de la maladie avec l'approche Meraiode pourrait permettre d'attendre la mise au point de l'une ou l'autre de ces thérapies couplées grâce à de nouveaux essais cliniques qui semblent désormais indispensables pour tirer tout le bénéfice des résultats spectaculaires de l'essai Meraiode.
Pierre
maintenant que l'essai Meraiode a démontré qu'on pouvait résoudre le problème de la fixation d'une certaine quantité d'iode pour les cancers réfractaires mutés BRAF, je voulais résumer les études passées ou en cours qui permettraient d'aller au-delà de la fixation.
Le problème est en effet de fixer suffisamment l'iode pour faire disparaitre les métastases. Il y a 2 pistes qui me semblent bien présentes dans la littérature scientifique actuelle :
- la première consister à utiliser des inhibiteurs de HDAC. Le plus utilisé est la molécule SAHA (vorinostat) qui est un médicament utilisé en chimio pour d'autres cancers. Une étude de 2016 a fourni des résultats exceptionnels. Elle combine l'un de médicaments utilisés par Meraiode (dabrafenib/tafinlar) avec la SAHA sur des cellules de cancer thyroidiens mutés BRAF. On voit que la combinaison des 2 mulitiplie par 10 la captation d'iode par rapport à un traitement avec le dabrafenib seul. De manière très claire, on voit que la protéine NIS, responsable de la captation d'iode, est produite en grande quantité par les cellules traitées. Et surtout, elle est localisée en périphérie de la cellule, c'est-à-dire près de la paroi de le cellule. Or cette NIS n'est utile que si elle s'y trouve pour faire rentrer l'iode. Vous pouvez regarder la figure suivante avec colonne de gauche la présence de NIS en vert et à droite la présence de NIS et le noyau de la cellule en bleu.
https://oup.silverchair-cdn.com/oup.....r-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA
La première ligne, c'est le cellule mutée BRAF non traitée : pas de NIS, pas de captation d'iode. La troisième ligne, c'est après traitement dabrafenib+SAHA avec une TSH élevée (comme avant une cure d'iode). On voit bien que le vert (la NIS) entoure le noyau de la cellule. La localisation de la NIS est donc proche de la paroi de la cellule.
La conclusion de l'article dit qu'il faut absolument passer aux essais cliniques.
- La deuxième piste, c'est celle déjà évoquée sur le site des travaux de C. Mccabe de Birmingham. Il a testé toute une base de données de médicaments pour voir lesquels restauraient la fixation d'iode sur des cellules mutées BRAF. Sont ressortis des inhibiteurs de HDAC, dont la SAHA, et des inhibiteurs de la protéine VCP. Son interprétation est que la SAHA joue sur la synthèse de la protéine NIS dans la cellule et que l'inhibiteur de VCP joue sur sa localisation à la paroi de la cellule. Il n'utilise pas les molécules de Meraiode (dabrafenib/trametinib). L'étude précédente semble quand même montrer que la SAHA joue aussi sur la localisation. Mais la VCP renforce cette localisation.
Ce sont donc des pistes un peu différentes, le point commun étant d'utiliser la SAHA, cet inhibiteur de HDAC. Je pense que c'est dans cette voie que vont se préparer les futurs essais cliniques. Des études pré-cliniques combinant les médicaments de Meraiode et la SAHA réalisées pour traiter les résistances au traitement des mélanomes mutés BRAF montrent que la combinaison de ces 3 molécules est très efficace. La synergie entre ces molécules est donc bien réelle et pourrait suffire à obtenir le succès des cures d'iode pour le cancer de la thyroide muté BRAF.
La voie alternative de coupler un inhibiteur de VCP comme l'ebastine au traitement Meraiode est intéressante car ce médicament est d'usage courant et avec des effets secondaires très limités. Par ailleurs, l'idée serait de n'utiliser ce médicament que sur 24 à 48h avant l'iode. C'est donc une approche qui pourrait permettre d'atteindre plus rapidement des résultats car les questions de toxicité sont moins grandes qu'avec la SAHA.
Dans tous les cas, pour les patients actuels, la stabilisation de la maladie avec l'approche Meraiode pourrait permettre d'attendre la mise au point de l'une ou l'autre de ces thérapies couplées grâce à de nouveaux essais cliniques qui semblent désormais indispensables pour tirer tout le bénéfice des résultats spectaculaires de l'essai Meraiode.
Pierre
Inscrit le: 28.07.20 | Messages: 27
Posté le: 08. Avr 2021, 12:52
Merci Pierre pour le message et toutes les informations. Porte toi bien 
Inscrit le: 27.11.19 | Messages: 10 |
Posté le: 26. Oct 2021, 21:31
bonjour Pierre,
Comme nous en avons déjà échangé sur un autre post, je suis refractaire à l’iode et developpe des metastases pulmonaires, avec une tg qui double tous les 6 mois. A ce jour je n’ai pas de traitement specifique hormis le levothyrox. les metastases , nombreuses , sont encore de petites tailles. J’espere donc beaucoup dans ces essais de recherches sur la re differenciation pour faire agir l’iode, a la condition de pouvoir vivre encore quelques années pour en profiter!
Donc merci de nous apporter les nouvelles sur ces fronts de recherches et les possibilités actuelles.
amicalement
murcy
Comme nous en avons déjà échangé sur un autre post, je suis refractaire à l’iode et developpe des metastases pulmonaires, avec une tg qui double tous les 6 mois. A ce jour je n’ai pas de traitement specifique hormis le levothyrox. les metastases , nombreuses , sont encore de petites tailles. J’espere donc beaucoup dans ces essais de recherches sur la re differenciation pour faire agir l’iode, a la condition de pouvoir vivre encore quelques années pour en profiter!
Donc merci de nous apporter les nouvelles sur ces fronts de recherches et les possibilités actuelles.
amicalement
murcy
Inscrit le: 23.10.19 | Messages: 418 | Carcinome papillaire... | Paris | | 50+
| 50+Posté le: 26. Oct 2021, 22:30
Bonjour Murcy,
j'espère que tu pourras bénéficier de ces nouveaux traitements. Je ne me souviens pas où tu es suivi mais j'imagine que tu pourrais en bénéficier dès maintenant si tu coches les cases au niveau moléculaire (mutation BRAF ou RAS). D'après une discussion avec un membre du réseau Tuthyref, j'avais compris que c'était bien adapté à des cas en évolution mais pas trop avancés.
Pierre
j'espère que tu pourras bénéficier de ces nouveaux traitements. Je ne me souviens pas où tu es suivi mais j'imagine que tu pourrais en bénéficier dès maintenant si tu coches les cases au niveau moléculaire (mutation BRAF ou RAS). D'après une discussion avec un membre du réseau Tuthyref, j'avais compris que c'était bien adapté à des cas en évolution mais pas trop avancés.
Pierre
Inscrit le: 27.11.19 | Messages: 10 |
Posté le: 29. Mai 2024, 16:39
Bonjour Pierre,
Depuis 2021 les essais cliniques précisés plus haut ont-ils permis de confirmer les premiers résultats d'essais de ces recherches qui présentaient un bel espoir ? As tu des informations de ce côté ?
au plaisir de te lire
amicalement
Murcy
Depuis 2021 les essais cliniques précisés plus haut ont-ils permis de confirmer les premiers résultats d'essais de ces recherches qui présentaient un bel espoir ? As tu des informations de ce côté ?
au plaisir de te lire
amicalement
Murcy
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