Inhibiteurs NTRK : redifférencier les cancers réfractaires ?

Beate
Présidente

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Un article de la newsletter de la SFE, décembre 2020 :

http://www.sfendocrino.org/_newslet.....ter_thyroide_14.html#act3

Citation:

Les inhibiteurs de NTRK : une nouvelle piste vers la redifférenciation des cancers thyroïdiens réfractaires ? Camille Buffet Unité fonctionnelle des pathologies thyroïdiennes et tumeurs endocrines, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris. La prise en charge des cancers thyroïdiens métastatiques réfractaires à la thérapie classique par l’iode radioactif représente un défi pour le clinicien. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), classiquement prescrits dans ce contexte, peuvent échouer en raison de résistance primaire ou acquise à la molécule ou en raison d’effets indésirables graves ou modérés mais chroniques et délétères imposant l’arrêt du médicament. Ainsi a émergé le concept de redifférenciation, qui consiste à traiter les patients avec un ou plusieurs médicaments capables de restaurer la sensibilité à l’iode radioactif de cancers réfractaires. Plusieurs composés (sorafénib, acide rétinoïque, inhibiteur d’histone désacétylase, etc.) ont été testés il y a une dizaine d’années environ avec des résultats décevants. Un regain d’intérêt pour cette stratégie est apparu avec la publication d’un essai pilote incluant 24 patients, montrant des résultats prometteurs obtenus avec un inhibiteur pharmacologique de MEK (le sélumétinib) prescrit pendant 4 semaines [1]. Cette publication a ouvert le champ à la stratégie de redifférenciation avec les inhibiteurs de la voie MAPK, en particulier les inhibiteurs de BRAF V600E et/ou les inhibiteurs de MEK. Les résultats de cette stratégie sont encourageants, affichant des taux de restauration du captage de l’iode de l’ordre de 60 à 70 % [2], ce qui représente un des progrès majeurs de ces dernières années dans la prise en charge des cancers thyroïdiens graves. Un autre progrès majeur est l’apparition de thérapies ciblant très sélectivement une anomalie moléculaire responsable de la tumorigenèse thyroïdienne, à l’inverse des précédents ITK multicibles ayant notamment une action antiangiogénique responsable de nombreux effets indésirables. Le larotrectinib, inhibiteur sélectif de NTRK, en est en exemple, et a montré une efficacité significative (taux de réponse globale de 75 %) avec une bonne tolérance dans une étude de phase I-II chez 55 patients ayant une tumeur solide avec fusion NTRK [3]. Étant donné que les protéines de fusion NTRK entraînent l’activation constitutionnelle de nombreuses voies de signalisation conduisant au cancer, dont la voie des MAPK, l’hypothèse que les inhibiteurs de NTRK puissent avoir un effet de redifférenciation dans les cancers thyroïdiens réfractaires peut être faite. Le cas d’une patiente rapporté cette année dans le New England Journal of Medicine[4] va dans le sens de cette hypothèse. Une patiente de 64 ans atteinte d’un cancer papillaire de la thyroïde et opérée 34 ans plus tôt avait reçu, dans un contexte de progression des métastases pulmonaires avec pleurésie, le lenvatinib, un ITK multicible à action antiangiogénique, arrêté en raison d’effets indésirables sévères et remplacé par le larotrectinib compte tenu de la mise en évidence d’une fusion EML4-NTRK3 dans la tumeur. Cette patiente avait un cancer thyroïdien classé réfractaire après l’administration d’une dose cumulée de 1 400 mCi d’iode 131 et une scintigraphie corps entier blanche lors du 8e et dernier traitement. La scintigraphie diagnostique à l’iode 131 (10 mCi), réalisée après 3 semaines de traitement par larotrectinib, montre une restauration du captage de l’iode 131 au sein de la quasi-totalité des métastases pulmonaires, alors que la scintigraphie diagnostique à l’iode 131 faite sous lenvatinib était blanche (figure). En parallèle, le larotrectinib avait induit une réponse partielle au bout de 2 mois. En raison de la forte activité cumulée d’iode 131 déjà administrée, la patiente n’avait pas reçu de nouvelle dose thérapeutique d’iode 131 lors de la publication du cas. Toutefois, ces données suggèrent la possibilité de traiter à nouveau par iode 131 des patients atteints de cancers thyroïdiens réfractaires traités par larotrectinib. Sur le plan fondamental, la mise au point de modèles précliniques, notamment d’une lignée cellulaire dérivée d’un cancer de la thyroïde avec fusion NTRK, qui n’existe pas à l’heure actuelle, serait particulièrement intéressante pour étudier le phénomène de redifférenciation sous inhibiteur de NTRK. Références bibliographiques Ho AL et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med 2013;368(7):623-32. Buffet C et al. Redifferentiation of radioiodine-refractory thyroid cancers. Endocr Relat Cancer 2020;27(5):R113-32. Drilon A et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378(8):731-9. Groussin L et al. Larotrectinib-enhanced radioactive iodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med 2020;383(17):1686-7. C. Buffet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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Bonjour Beate,

merci pour cet article intéressant. Son auteur a publié avec toute l'équipe de la Pitié au printemps dernier une revue très complète des différentes stratégies de traitement des cancers réfractaires à l'iode :
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32191916/

Les résultats décrits dans cette lettre de la SFE sont assez impressionnants au niveau de l'imagerie. Parfois, on peut fixer l'iode sans que cela ne tue les cellules cancéreuses. En général, c'est un problème de dose. Mais là, c'est spectaculaire donc ce serait étonnant qu'elle ne puisse pas être guérie si elle reçoit une dose thérapeutique.

Ce que j'ignore c'est si ce cas de fusion NTRK est répandue ou pas chez les patients. BRAF-V600E, RAS, RET sont les principaux mais je ne connais pas cette catégorie moléculaire. Autrement dit, est-ce que cela concerne un nombre important de personnes ou pas. Ce qui est certain, c'est que tous les patients réfractaires ont intérêt à bénéficier d'un profilage moléculaire de leurs tumeurs pour être orientés dans la bonne direction.

Pierre